Бърз тест може да предпази от фатално свръхдоза химиотерапия, но малко лекари го използват

Една януарска сутрин през 2021 г. Карол Росен приема стандартно лечение за метастатичен рак на гърдата. Три ужасни седмици по-късно тя почина в нетърпима болка от самото лекарство, предназначено да удължи живота й.

Роузен, 70-годишна пенсионирана учителка, прекара последните си дни в мъка, търпейки тежка диария и гадене и ужасни рани в устата й, които й пречеха да яде, пие и, в крайна сметка, да говори. Кожата се отлепи от тялото й. Бъбреците и черният й дроб отказаха. „Тялото ви гори отвътре навън“, каза дъщерята на Росен, Линдзи Мъри, от Андоувър, Масачузетс.

Роузън беше един от повече от 275 000 пациенти с рак в Съединените щати, на които се влива инфузия година с флуороурацил, известен като 5-FU, или, както в случая на Розен, вземете почти идентично лекарство под формата на хапчета, наречено капецитабин. Тези често срещани видове химиотерапия не са пикник за никого, но за пациенти, които имат дефицит на ензим, който метаболизира лекарствата, те могат да бъдат мъчителни или смъртоносни.

Тези пациенти по същество предозират, защото лекарствата остават в тялото с часове, вместо да бъдат бързо метаболизирани и екскретирани. Лекарствата убиват приблизително 1 на 1000 пациенти, които ги приемат - стотици всяка година - и се разболяват тежко или хоспитализират 1 на 50. Лекарите могат да тестват за дефицит и да получат резултати в рамките на една седмица - и след това или да сменят лекарствата, или да намалят дозата, ако пациентите имат генетичен вариант, който носи риск.

И все пак скорошно проучване установи, че само 3% от онколозите в САЩ рутинно поръчват тестовете, преди да дадат на пациентите 5-FU или капецитабин. Това е така, защото най-широко спазваните насоки за лечение на рак в САЩ — издадени от Националната цялостна мрежа за борба с рака — не препоръчват превантивно тестване.

FDA добави нови предупреждения за смъртоносните рискове от 5-FU към етикета на лекарството на 21 март след запитвания от KFF Health News относно неговата политика. Въпреки това не изисква лекарите да прилагат теста, преди да предпишат химиотерапията.

Агенцията, чийто план да разшири надзора си върху лабораторните тестове, беше предмет на изслушване в Камарата на представителите също на 21 март , заяви, че не може да одобри тестовете за токсичност на 5-FU, тъй като никога не ги е преглеждал.

Но FDA в момента не преглежда повечето диагностични тестове, каза Даниел Херц, доцент в Фармацевтичния колеж на Мичиганския университет. В продължение на години, заедно с други лекари и фармацевти, той е подавал петиция до FDA да постави предупреждение в черна кутия върху етикета на лекарството, призоваващо предписващите да тестват за дефицита.

„FDA носи отговорността да гарантира, че лекарствата се използват безопасно и ефективно“, каза той. Липсата на предупреждение, каза той, „е абдикация от тяхната отговорност.“

Актуализацията е „малка стъпка в правилната посока, но не и коренната промяна, от която се нуждаем“, каза той каза.

Европа напред по отношение на безопасността

Властите по лекарствата на Великобритания и Европейския съюз препоръчват тестването от 2020 г. Малък, но нарастващ брой болнични системи в САЩ , професионални групи и защитници на здравето, включително Американското общество за борба с рака, също подкрепят рутинните тестове. Повечето застрахователи в САЩ, частни и обществени, ще покрият тестовете, които Medicare възстановява за $175, въпреки че тестовете може да струват повече в зависимост от това колко варианта проверяват.

В последните си насоки за дебелото черво рак, групата Cancer Network отбеляза, че не всеки с рисков генен вариант се разболява от лекарството и че по-ниските дози за пациенти, носители на такъв вариант, могат да ги лишат от излекуване или ремисия. Много лекари от панела, включително онкологът от Университета на Колорадо д-р Уелс Месерсмит, казаха, че никога не са били свидетели на смърт от 5-FU.

В европейските болници практиката е да започват пациенти с половин или четвърт доза от 5-FU, ако тестовете покажат, че пациентът е слаб метаболизатор, след това увеличете дозата, ако пациентът реагира добре на лекарството. Защитниците на подхода казват, че американските онкологични лидери се бавят ненужно и вредят на хората в процеса.

„Мисля, че това е непримиримостта на хората, които седят на тези панели, мисленето на „ние сме онколози, лекарствата са нашите инструменти, ние не искаме да търсим причини да не използваме нашите инструменти", каза Габриел Брукс, онколог и изследовател в Центъра за ракови заболявания в Дартмут.

Онколозите са свикнали с токсичността на химиотерапията и са склонни да имат отношение „без болка, без печалба“, каза той. 5-FU се използва от 50-те години на миналия век.

И все пак „всеки, на когото пациент е починал като този, ще иска да тества всички“, каза д-р Робърт Диасио от клиниката Майо, който помогна за провеждането на големи проучвания на генетичния дефицит през 1988 г.

Онколозите често прилагат генетични тестове, за да съпоставят туморите при пациенти с рак със скъпите лекарства, използвани за тяхното намаляване. Но не винаги може да се каже същото за генните тестове, насочени към подобряване на безопасността, каза Марк Фльори, политически директор в мрежата за действие срещу рака на Американското общество за борба с рака.

Кога един тест може да покаже дали ново лекарство е подходящо, „има много повече сили, обединени, за да се гарантира, че тестването е извършено“, каза той. „Не участват едни и същи заинтересовани страни и сили“ с генерични лекарства като 5-FU, одобрени за първи път през 1962 г. и струващи приблизително $17 за месечно лечение.

Онкологията не е единствената област в медицина, в която научните постижения, много от които финансирани от данъкоплатците, изостават в прилагането. Например, малко кардиолози тестват пациентите, преди да започнат да приемат Plavix, търговска марка за анти-кръвосъсирващия агент клопидогрел, въпреки че той не предотвратява образуването на кръвни съсиреци, както се предполага, при една четвърт от 4-те милиона американци, които го предписват всяка година . През 2021 г. щатът Хавай спечели присъда за 834 милиона долара от производители на лекарства, обвинени във фалшива реклама на лекарството като безопасно и ефективно за местните хавайци, повече от половината от които нямат основния ензим за обработка на клопидогрел.

Дъщеря й беше скръб- поразен и бесен след смъртта на Росен. „Исках да съдя болницата. Исках да съдя онколога“, каза Мъри. „Но разбрах, че това не е това, което майка ми би искала.“

Вместо това тя писа на главния отговорник по качеството на Dana-Farber, д-р Джо Джейкъбсън, призовавайки за рутинни тестове. Той отговори същия ден и болницата бързо прие система за тестване, която сега обхваща повече от 90% от бъдещите пациенти с флуоропиримидин. Около 50 пациенти с рискови варианти са открити през първите 10 месеца, каза Джейкъбсън.

Dana-Farber използва тест на Mayo Clinic, който търси осем потенциално опасни варианта на съответния ген. Болниците по въпросите на ветераните използват тест с 11 варианта, докато повечето други проверяват само за четири варианта.

Може да са необходими различни тестове за различни предци

колкото повече варианти проверява тестът, толкова по-голям е шансът за намиране на по-редки генни форми в етнически разнообразни популации. Например, различните варианти са отговорни за най-тежките недостатъци при хората съответно с африкански и европейски произход. Има тестове, които сканират за стотици варианти, които могат да забавят метаболизма на лекарството, но те отнемат повече време и струват повече.

Това са горчиви факти за д-р Скот Капур, район на Торонто лекар от спешното отделение, чийто брат, д-р Анил Капур, почина през февруари 2023 г. от отравяне с 5-FU.

Анил Капур беше добре известен уролог и хирург, говорител, изследовател, клиницист , и непочтителен приятел, чието погребение привлече стотици. Смъртта му на 58-годишна възраст, само седмици след диагностицирането му с рак на дебелото черво в стадий 4, смая и вбеси семейството му.

В Онтарио, където Капур беше лекуван, здравната система току-що беше започнала тестове за четири генни варианта, открити в проучвания на предимно европейски популации. Анил Капур и неговите братя и сестри, родените в Канада деца на индийски имигранти, носят генна форма, която очевидно е свързана с южноазиатски произход.

Скот Капур подкрепя по-широко тестване за дефекта - само около половината от жителите на Торонто са от европейски произход - и твърди, че трябва да има антидот срещу отравяне с флуоропиримидин, одобрен от FDA през 2015 г. Той обаче действа само няколко дни след поглъщането на лекарството и често отнема повече време, за да се появят окончателните симптоми.

Най-важното, каза той, пациентите трябва да са наясно с риска. „Казвате им: „Ще ви дам лекарство с шанс 1 на 1000 да ви убие. Можете да вземете този тест. Повечето пациенти биха казали: „Искам да си направя този тест и ще платя за него“ или просто биха казали „Намалете дозата наполовина.“

Д-р. Алън Венук, онколог от Калифорнийския университет в Сан Франциско, който е съпредседател на Националната цялостна мрежа за борба с рака, води до съпротива срещу задължителното тестване, тъй като според него отговорите, предоставени от теста, често са мътни и могат да доведат до недостатъчно лечение.

„Ако един пациент не е излекуван, тогава даваш и отнемаш“, каза той. „Може би сте го отнели, като не сте приложили адекватно лечение.“

Вместо да тествам и евентуално да отрежа първата доза лечебна терапия, „греша с последното, като признавам, че ще се разболеят, " той каза. Преди около 25 години един от пациентите му почина от 5-FU токсичност и „много съжалявам за това“, каза той. „Но безполезната информация може да ни отведе в грешната посока.“

През септември, седем месеца след смъртта на брат си, Капур се качваше на борда на круизен кораб в Тиренско море близо до Рим, когато случайно запознайте се с жена, чийто съпруг, общинският съдия от Атланта Гари Маркуел, е починал предишната година, след като е взел една доза 5-FU на 77-годишна възраст.

„Бях като ... точно това се случи с брат ми.”

Мъри усеща импулс към задължителни тестове. През 2022 г. Орегонският здравен и научен университет плати 1 милион долара за уреждане на дело след смърт от свръхдоза.

„Това, което ще разбие тази бариера, са съдебните дела и големите институции като Dana -Фарбер, които изпълняват програми и ги виждат успешни“, каза тя. „Мисля, че доставчиците ще се почувстват някак притиснати в ъгъла. Те ще продължат да се чуват със семействата си и ще трябва да направят нещо по въпроса.”

Последвайте ни в