В две ранни проучвания лечението на рак на кръвта изглежда обещаващо за смъртоносен мозъчен тумор
Две ранни проучвания, публикувани в сряда, показаха обещание за лечение на един от най-смъртоносните видове рак, глиобластом.
Агресивният рак на мозъка, който отне живота на Джон Маккейн и Бо Байдън, се диагностицира едва в стадий 4, а петгодишната преживяемост е около 10%.
Заболяването няма лечение и според д-р Майкъл Фогелбаум, началник на неврохирургията и ръководител на програмата по невроонкология в Moffitt Cancer Center в Тампа, Флорида, не е имало ново лекарство одобрения през последните две десетилетия, които удължиха живота на пациенти с глиобластом.
Двете клинични изпитвания, публикувани в сряда, бяха изключително малки, проведени общо само върху девет пациенти и много повече изследвания необходими, с по-големи проучвания, за да се определи колко ефективна може да бъде терапията в дългосрочен план.
„Всички тези резултати са предварителни, но обнадеждаващи“, каза Фогелбаум, който не е участвал в нито едно от изпитванията.
В двете несвързани изпитвания , нов подход към съществуващо лечение на рак на кръвта се оказа безопасен и намали туморите – поне временно.
И двете проучвания разглеждат ефектите от персонализирана имунотерапия, наречена Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор — накратко CAR-T терапия — при пациенти, чийто глиобластом се е върнал след първоначалното им лечение.
CAR-T терапията включва събиране на собствени имунни клетки на човек и модифицирането им в лаборатория, за да се търсят специфични туморни протеини. След това клетките се въвеждат отново в тялото, където се репликират, създавайки вълна от имунни клетки, борещи се с рака.
Лечението е много ефективно за определени видове рак на кръвта, но учените все още проучват дали модифицирани версии на CAR-T терапията могат да се използват за солидни тумори като глиобластом. Тези тумори, които представляват по-голямата част от раковите заболявания, представляват предизвикателства, които ракът на кръвта не представлява.
Много видове рак на кръвта са хомогенни, което означава, че техните клетки са еднакви. Това дава на CAR-T терапията ясна цел, към която да се прихване и да атакува. Но солидните тумори са склонни да имат различни видове клетки, които могат да се различават в отделните тумори. Това е особено вярно за глиобластома, който съдържа голям брой анормално изглеждащи клетки.
„Имахме предишен опит с използването на обикновен CAR при мозъчни тумори, но това не беше достатъчно,“ каза д-р Марсела Маус, директор на Програмата за клетъчна имунотерапия в Масачузетския общ онкологичен център в Бостън. Маус ръководи едно от новите проучвания, резултатите от които бяха публикувани в The New England Journal of Medicine.
Оригиналните проучвания, тестващи CAR-T терапията за глиобластом, имаха само една цел, която е как е действала терапията при рак на кръвта.
Клетките са насочени към протеин със специфична мутация, но Маус каза, че не всеки с глиобластом е имал мутацията. Нещо повече, дори при пациенти, които са имали мутацията, не е задължително всяка една от техните туморни клетки да я е имала. „Дори и да получихме правилните клетки, не получихме всички, защото други тумори имаха други цели“, каза тя.
Разширяване на съществуваща терапия
И двете клинични изпитвания фаза 1 използват CAR-T клетки, които са програмирани да атакуват две цели вместо една, с надеждата че множество мишени ще оборудват по-добре клетките да унищожават солидни тумори.
„Това ви дава повече изстрели към вратата, при насочване към протеина, защото това не са напълно припокриващи се мишени върху дадена туморна клетка“, каза д-р Винсент Лам, асистент професор по онкология в Центъра за ракови заболявания Джон Хопкинс, който е специализиран в имунотерапии и не е участвал в нито едно от изпитванията.
В клиничното изпитване на Маус, което включва трима пациенти, Т-клетките са проектирани да търсят и атакуват протеин, наречен EGRF, който често се среща в изобилие в глиобластомни тумори, но не присъства в здравата мозъчна тъкан. Втората цел беше вариант на EGRF, който също често се среща в туморите.
Когато се използват за лечение на рак на кръвта, CAR-T клетките се прехвърлят обратно в тялото интравенозно. Екипът на Маус избра по-целенасочен подход за своята експериментална терапия: инжектиране на клетките директно в цереброспиналната течност, която обгражда мозъка и гръбначния мозък.
Това накара повече от клетките, борещи се с рака, да се задържат около мястото на мозъчните тумори и, според хипотезата на изследователите, ще намали количеството на имунотерапията другаде в тялото.
Ограничаването на терапията до мозъка беше важно: Докато мишената, EGFR, не се намира в здрава мозъчна тъкан, тя се намира в здрави клетки другаде в тялото. Ако CAR-T клетките излязат извън мозъка, те биха могли потенциално да атакуват тези клетки.
За да предотвратят допълнително бягството на CAR-T клетките, изследователите ги натрупаха, като ги свързаха с антитяло, което затруднява клетките да преминат кръвно-мозъчната бариера и да навлязат в кръвния поток.
И тримата пациенти - двама на 70 години и една в края на 50-те - реагираха бързо на лечението. Мозъчните сканирания показват, че техните тумори са се свили значително в рамките на един ден след получаване на терапията. При 57-годишната жена ядрено-магнитен резонанс, направен пет дни след инфузията на модифицираните клетки, показа, че туморът й е почти изчезнал.
Резултатите обаче бяха временни.
„Все още сме в ранните фази на проучването. При двама пациенти заболяването се повтори през първите шест месеца и ние искаме да се стремим към нещо по-добро“, каза Маус.
Въпреки че някои CAR-T клетки са преминали извън мозъка, те не са направили това в достатъчно голям брой, за да причинят щети, установи проучването.
Постигане на баланс
Другото проучване, публикувано в Nature Medicine, включва шест пациенти с рецидивиращ глиобластом. Техните CAR-T клетки също търсят EGFR, но използват друг протеин, наречен IL13Rα2, който се намира в 75% от глиобластомните тумори, като тяхна втора цел.
Всичките шест пациенти са били подложени на облъчване, за да намалят туморите си, преди да започнат имунотерапията, и на всеки е била дадена една инжекция от клетките.
Екипът също така приложи имунотерапията локално, като я инжектира директно в цереброспиналната течност. Всички пациенти са забелязали намаляване на размера на тумора си в рамките на първите два дни от лечението и също така са имали значителен скок в активните CAR-T клетки в гръбначномозъчната течност в продължение на няколко седмици след инжектирането, което означава, че клетките също са се делили успешно като се концентрират в областта около туморите.
„Това беше поразително за нас. Не очаквахме такъв вид разширяване, пролиферация и поддържане на гръбначномозъчната течност,” каза д-р Доналд О'Рурк, директор на Центъра за върхови постижения при транслация на глиобластома в Центъра за ракови заболявания Абрамсън към Penn Medicine във Филаделфия, който е един от ръководителите съдебния процес.
О’Рурк и неговият екип също са използвали две различни дози, за да се доближат до разбирането какъв е идеалният брой CAR-T клетки за инфузия.
Идеалният брой би осигурил най-мощния терапевтичен ефект, без да причинява странични ефекти, толкова тежки, че отричат ползите от убиване на рака, но постигането на баланс е трудно.
CAR-T терапията е различна от обикновеното лекарство; счита се за „живо лекарство“, тъй като модифицираните клетки продължават да се делят, след като са в тялото, което означава, че количеството в първоначалната инфузия не е крайното количество, което пациентът ще има, каза О’Рурк.
Всички имунотерапии са свързани с риск от неврологични странични ефекти, включително объркване, езикови затруднения и сънливост. Проучването установи, че тези странични ефекти се проявяват по-бързо, когато CAR-T клетките се инжектират в гръбначно-мозъчната течност, но започването с по-ниска доза може да успее да поправи това. На първите трима пациенти е дадена по-ниска доза CAR-T. Въпреки че са имали признаци на невротоксичност, тя е била по-лека от невротоксичността при тримата, които са получили по-високата доза.
Участниците в двете изпитвания са имали поне някои странични ефекти от терапията с CAR-T , което включва треска и повръщане, както и неврологични ефекти като афазия.
Двете проучвания идват само седмица след публикуването на резултатите от друго клинично изпитване на CAR-T терапия за глиобластом в Nature Medicine. Това проучване използва една единствена цел, IL-13Rα2 - също използвано в проучването на Penn Medicine - при 65 пациенти и също така установи, че CAR-T терапията е безопасна и може да бъде ефективно лечение за глиобластом.
Лам от Johns Hopkins каза, че CAR-T е показал обещание при глиобластом в проучвания през последните пет години. Най-големият извод, който двете най-нови проучвания представят на масата, каза той, е, че CAR-T терапията изглежда е в състояние безопасно да се насочи към два протеина, често срещани в глиобластомни тумори.
Въпросът сега е дали резултатите са трайни. Резултатите от ранните проучвания не означават непременно, че терапията ще работи дългосрочно.
И двата екипа планират да продължат с текущите си изпитвания от фаза 1 и да променят подхода си за намиране на най-добрата комбинация от лечения за глиобластом.
Маус каза, че вярва, че терапията с CAR-T може да бъде по-ефективна, ако туморът първо бъде отслабен чрез радиация и химиотерапия. Други изследователи също проучват ваксини за борба с рака, които могат да бъдат използвани в тандем с CAR-T терапия.
„Учим се един от друг. Мисля, че това наистина е страхотен модел и това, което всички виждаме, е, че този вид терапия има крака за пациенти с мозъчен тумор“, каза Маус. „Може все още да не е окончателната версия, но сме на път към нещо.“
Кейтлин Съливан
