Заплахата от гъбични инфекции нараства. Защо е толкова трудно да се правят нови лекарства?

Миналото лято Администрацията по храните и медикаментите отхвърли заявление за ново противогъбично лекарство, наречено olorofim, като го изпрати назад на компанията с искане за още данни. Ако бъде утвърдено, това щеше да е първият път от началото на 2000-те години, когато FDA позволи противогъбично средство, което работи по напълно нов метод.

Не може да пристигна в по-голям миг: През последните години евентуалната заплаха, която гъбичните инфекции съставляват за човешкото здраве, става все по-очевидна, защото гъбичките или еволюират, с цел да избегнат лекуването, или се популяризират отвън типичните за тях географски райони. Лекарите по света обезверено търсят нови медикаменти за битка с възходящата опасност.

„ Проблемът с гъбичните болести стигна до точката, в която Световната здравна организация го призна за необятно публикувана опасност, ”, сподели доктор Артуро Касадевал, микробиолог и ръководител на молекулярната микробиология и имунология в Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health в Балтимор.

В края на 2022 година СЗО разгласява първата си обява лист с предпочитани гъбични патогени — 19 гъби, съгласно организацията, съставляват забележителна опасност за човешкото здраве. Тя включва мощно устойчивите на медикаменти дрожди Candida auris, които заразяват сериозно заболели болнични пациенти; единствено през 2021 година броят на инфекциите в Съединени американски щати се е утроил съгласно Центровете за надзор и предварителна защита на болесттите.

Също по този начин в листата на СЗО е coccidioides, гъбичка, която предизвиква зараза, наречена Valley тресчица. Исторически открит в югозападната част на Съединени американски щати, учените предвидиха, че неговият обсег може да се популяризира на север до канадската граница и на изток до Големите равнини до края на века.

Ситуацията се усложнява от въздействието, което гъбите могат да окажат върху световната хранителна система.

Гъбите процъфтяват в почвата, а гъбичните болести от дълго време са голям проблем в селското стопанство - до една четвърт от международните култури се губят от гъбични болести, преди да бъдат прибрани. Други 20% се поддават на гъбички след прибиране на реколтата. Подобно на метода, по който лекарите употребяват противогъбични средства за лекуване на гъбични инфекции при хората, фермерите употребяват фунгициди, тип пестицид, с цел да унищожат гъбични болести, които изпреварват културите.

Но по този начин нужните фунгициди могат да създадат сериозните противогъбични медикаменти безполезни.

Това е по този начин, тъй като доста фунгициди имат същата молекулярна цел като противогъбичните медикаменти, в това число съществуващи медикаменти, както и някои дълго чакани нови, които са в последните стадии на клинични изпитвания. Ако гъбата е изложена постоянно на фунгицид, предопределен да я убие – доста гъбички, които могат да заразят  човешкото тяло, също процъфтяват в почвата и разлагащата се растителна материя – тя може да развие устойчивост към нея. Ако тези мутирали гъби по-късно заразят хората, те към този момент имат способността да заобикалят противогъбичното средство, което е ориентирано към тях.

Горният сюжет не е предполагаем. Учените са свързали постоянно употребяваните фунгициди с все по-резистентни към медикаменти инфекции на гъбички, наречени Aspergillus fumigatus в 40 страни, в това число САЩ 

От изключително значение е, че гъбата е развила устойчивост към цялостен клас противогъбични средства, наречени азоли, най-често предписваният тип медикаменти за гъбични инфекции. В допълнение към лекуването на необятен набор от инфекции, това е и единственото противогъбично средство, което може да се приема вкъщи, и единственото, което може да се приема повече от шест месеца, което постоянно се изисква за цялостно изчистване на зараза.

„ Ние сме сведени до три класа противогъбични средства и един от тях са азолите “, сподели Норман Ван Рейн, теоретичен помощник в Manchester Fungal Infection Group в Университета на Манчестър в Обединеното кралство.

Няколко нови медикаменти също висят на косъм, в това число олорофим, който е част от нов клас медикаменти и е посочил, че е ефикасен против устойчивия на азол Aspergillus.

„ Не желаеме да рисуваме това като спор сред медицина и селско стопанство “, сподели Леа Коуен, професор по молекулярна генетика в Университета на Торонто. „ Не че се нуждаем от противогъбични средства за един над друго, имаме потребност и от двете, само че с разнообразни цели. “

Нужда от нови противогъбични средства

Хората са доста по-тясно свързани с гъбичките от нас към бактерии и вируси: споделяме към половината от нашата ДНК с гъбичките и доста протеини, които са от значително значение за оцеляването на гъбичките, са от значително значение и за човешките кафези.

Това прави доста мъчно намирането на молекулярна цел в гъбична клетка, която може да бъде атакувана, без също по този начин да аргументи съществено увреждане на човешка клетка, заради което доста противогъбични средства имат съществени странични резултати, сподели Ван Рейн.

Освен това, гъбичките могат доста бързо да развият устойчивост към обещано лекарство.

Подобно на вирусите и бактериите, те имат вродената дарба да се възпроизвеждат бързо и да мутират и тези разновидности могат да доведат до варианти, които вършат медикаментите неефективни.

Това се случва и в света на бактериите и антибиотиците – антибиотичната устойчивост е друга огромна опасност за публичното здраве – само че лекарите към момента имат доста повече антибиотици, от които да избират.

„ Имаме единствено три съществени класа противогъбични медикаменти за лекуване на инвазивни инфекции спрямо няколко десетки класа антибактериални средства “, сподели Коуен.

Тези, които са налични, не са толкоз съвършени, колкото и да е, добави тя. „ Някои са токсични, някои са податливи на устойчивост, а някои имат стеснен набор на деяние. “

Анна Селмеки, доцент по микробиология и имунология в Медицинския факултет на Университета на Минесота, беше безапелационен за острата потребност от повече медикаменти, които могат дейно да се борят с гъбичките.

„ Притеснявам се, че доста пациенти ще умрат, тъй като актуалният ни набор от противогъбични медикаменти е стеснен и повече гъбички са резистентни на дребното налични противогъбични медикаменти “, сподели Селмеки.

Конкурентни цели 

Отнема към 25 години, с цел да се създаде ново противогъбично лекарство и също толкоз дълго време, с цел да се сътвори нов фунгицид, сподели Ван Рейн. Учените до момента са разпознали единствено няколко жизнеспособни молекулярни цели в гъбичните кафези и те постоянно са една и съща цел, употребена както в противогъбичните медикаменти, по този начин и в фунгицидите.

В случая с новото лекарство olorofim, това е фунгицид, наименуван ipflufenoquin — употребен върху овощни и ядкови дървета и в лозя. Агенцията за запазване на околната среда, която преглежда и утвърждава пестицидите без значение от FDA, почисти ipflufenoquin като фунгицид преди съвсем две години.

Откакто FDA изиска повече данни за олорофим от английския производител на медикаменти F2G, Inc., новият противогъбичен препарат е във фаза 3 на клинични изпитвания. Проучванията до момента демонстрират, че лекарството е дейно против гъбичките, причиняващи тресчица от долината, както и рядко появяваща се гъбична зараза, наречена ломентоспориоза, която е обвързвана с трансплантация на органи.

„ Olorofim е може би най-обещаващото противогъбично средство “, сподели Далас Смит, епидемиолог от отдела за микотични болести на CDC, отбелязвайки, че лекарството е посочило успеваемост против „ съвсем всеки един гъбична зараза. "

И двете лекувания имат една и съща цел: ензим, наименуван дихидрооротат дехидрогеназа.

Според Van Rhijn има други противогъбични медикаменти в развой на подготовка, които следват същата траектория като olorofim. Той се тормози, че нов противогъбичен препарат, наименуван fosmanogepix, който към момента не е утвърден от FDA, може да бъде заплашен от пестицид, наименуван аминопирифен - ефикасен против тип гъбички, които нахлуват в меки плодове като ягоди - който работи върху същата цел.

Коуен се съгласи.

„ Същата история се разиграва още веднъж “, сподели тя.

Може съдействие сред организациите с изключение на противогъбични медикаменти?

Конкуренцията с фунгицидите не е единственият проблем, който води до устойчивост към противогъбични медикаменти. Лоши диагностични проби, едва наблюдаване на инфекциите и корист с медикаменти - гъбичните инфекции постоянно се диагностицират неправилно - всичко това също играе роля, само че по-координираният контрол на новите медикаменти и пестициди и техните цели ще изиграе забележителна роля за опазване на успеваемостта на противогъбичните средства движа се напред. Това значи, че регулаторните организации като FDA и EPA ще би трябвало да работят дружно, когато утвърждават нови медикаменти и фунгициди.

„ Трябва да балансираме световното доставяне с храна с човешки противогъбични средства и се нуждаем от повече съдействие за това “, сподели Смит.

С деликатно обмисляне, ще има място както за olorofim, по този начин и за ipflufenoquin, както и за други противогъбични средства и фунгициди със същите цели, сподели той. „ Ние знаем, че не всички инфекции ще бъдат по своята същина резистентни към по-старите противогъбични медикаменти. “

През септември EPA разгласи, че работи с Министерството на здравеопазването и човешките услуги и Министерството на земеделието върху евентуална рамка, която би защитила по-добре противогъбичните средства. Агенцията чака да завърши рамката до края на тази година, сподели Ремингтън Белфорд, прессекретарят на EPA, пред NBC News в изказване по имейл.

Когато бъде финализирана, рамката ще даде насоки за съдействие сред организациите, които се занимават с човешкото здраве и EPA, която утвърждава пестицидите, и по какъв начин пестицидите могат да бъдат оценени за евентуални закани за антимикробна устойчивост те могат да театралничат.

Коуен сподели, че даже и без такава рамка, евентуално животоспасяващи противогъбични средства не би трябвало да бъдат изоставени заради рисковете, които новите фунгициди съставляват за ефикасността на противогъбичните средства.

„ Все още обезверено се нуждаем от този нов клас противогъбични средства. Олорофим има огромен капацитет за лекуване на гъбични инфекции, за които сега нямаме лекувания “, сподели тя.