Заплахата от гъбични инфекции нараства. Защо е толкова трудно да се правят нови лекарства?
Миналото лято Администрацията по храните и лекарствата отхвърли заявление за ново противогъбично лекарство, наречено olorofim, като го изпрати обратно на компанията с искане за още данни. Ако бъде одобрено, това щеше да е първият път от началото на 2000-те години, когато FDA разреши противогъбично средство, което действа по изцяло нов начин.
Не може да дойде в по-важен момент: През последните години потенциалната опасност, която гъбичните инфекции представляват за човешкото здраве, става все по-очевидна, тъй като гъбичките или еволюират, за да избегнат лечението, или се разпространяват извън типичните за тях географски региони. Лекарите по света отчаяно търсят нови лекарства за борба с нарастващата заплаха.
„Проблемът с гъбичните заболявания стигна до точката, в която Световната здравна организация го призна за широко разпространена заплаха, ”, каза д-р Артуро Касадевал, микробиолог и председател на молекулярната микробиология и имунология в Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health в Балтимор.
В края на 2022 г. СЗО публикува първата си публикация списък с приоритетни гъбични патогени — 19 гъби, според агенцията, представляват значителна заплаха за човешкото здраве. Тя включва силно устойчивите на лекарства дрожди Candida auris, които заразяват критично болни болнични пациенти; само през 2021 г. броят на инфекциите в САЩ се е утроил според Центровете за контрол и превенция на заболяванията.
Също така в списъка на СЗО е coccidioides, гъбичка, която причинява инфекция, наречена Valley треска. Исторически открит в югозападната част на САЩ, учените прогнозираха, че неговият обхват може да се разпространи на север до канадската граница и на изток до Големите равнини до края на века.
Ситуацията се усложнява от въздействието, което гъбите могат да окажат върху глобалната хранителна система.
Гъбите процъфтяват в почвата, а гъбичните заболявания отдавна са огромен проблем в селското стопанство - до една четвърт от световните култури се губят от гъбични заболявания, преди да бъдат прибрани. Други 20% се поддават на гъбички след прибиране на реколтата. Подобно на начина, по който лекарите използват противогъбични средства за лечение на гъбични инфекции при хората, фермерите използват фунгициди, вид пестицид, за да унищожат гъбични заболявания, които изпреварват културите.
Но така необходимите фунгициди могат да направят критичните противогъбични лекарства безполезни.
Това е така, защото много фунгициди имат същата молекулярна цел като противогъбичните лекарства, включително съществуващи лекарства, както и някои дългоочаквани нови, които са в последните етапи на клинични изпитвания. Ако гъбата е изложена редовно на фунгицид, предназначен да я убие – много гъбички, които могат да заразят човешкото тяло, също процъфтяват в почвата и разлагащата се растителна материя – тя може да развие резистентност към нея. Ако тези мутирали гъби след това заразят хората, те вече имат способността да избягват противогъбичното средство, което е насочено към тях.
Горният сценарий не е хипотетичен. Учените са свързали често използваните фунгициди с все по-резистентни към лекарства инфекции на гъбички, наречени Aspergillus fumigatus в 40 страни, включително САЩ
От особено значение е, че гъбата е развила резистентност към цял клас противогъбични средства, наречени азоли, най-често предписваният вид лекарства за гъбични инфекции. В допълнение към лечението на широк спектър от инфекции, това е и единственото противогъбично средство, което може да се приема у дома, и единственото, което може да се приема повече от шест месеца, което често се изисква за пълно изчистване на инфекция.
„Ние сме сведени до три класа противогъбични средства и един от тях са азолите“, каза Норман Ван Рейн, научен сътрудник в Manchester Fungal Infection Group в Университета на Манчестър в Обединеното кралство.
Няколко нови лекарства също висят на косъм, включително олорофим, който е част от нов клас лекарства и е показал, че е ефективен срещу устойчивия на азол Aspergillus.
„Не искаме да рисуваме това като конфликт между медицина и селско стопанство“, каза Леа Коуен, професор по молекулярна генетика в Университета на Торонто. „Не че се нуждаем от противогъбични средства за един над друго, имаме нужда и от двете, но с различни цели.“
Нужда от нови противогъбични средства
Хората са много по-тясно свързани с гъбичките от нас към бактерии и вируси: споделяме около половината от нашата ДНК с гъбичките и много протеини, които са от съществено значение за оцеляването на гъбичките, са от съществено значение и за човешките клетки.
Това прави много трудно намирането на молекулярна мишена в гъбична клетка, която може да бъде атакувана, без също така да причини сериозно увреждане на човешка клетка, поради което много противогъбични средства имат сериозни странични ефекти , каза Ван Рейн.
Освен това, гъбичките могат много бързо да развият резистентност към дадено лекарство.
Подобно на вирусите и бактериите, те имат вродената способност да се възпроизвеждат бързо и да мутират и тези мутации могат да доведат до щамове, които правят лекарствата неефективни.
Това се случва и в света на бактериите и антибиотиците – антибиотичната резистентност е друга голяма заплаха за общественото здраве – но лекарите все още имат много повече антибиотици, от които да избират.
„Имаме само три основни класа противогъбични лекарства за лечение на инвазивни инфекции в сравнение с няколко десетки класа антибактериални средства“, каза Коуен.
Тези, които са налични, не са толкова перфектни, колкото и да е, добави тя. „Някои са токсични, някои са податливи на резистентност, а някои имат ограничен спектър на действие.“
Анна Селмеки, доцент по микробиология и имунология в Медицинския факултет на Университета на Минесота, беше категоричен за острата нужда от повече лекарства, които могат ефективно да се борят с гъбичките.
„Притеснявам се, че много пациенти ще умрат, защото настоящият ни набор от противогъбични лекарства е ограничен и повече гъбички са резистентни на малкото налични противогъбични лекарства“, каза Селмеки.
Конкурентни цели
Отнема около 25 години, за да се разработи ново противогъбично лекарство и също толкова дълго време, за да се създаде нов фунгицид, каза Ван Рейн . Учените досега са идентифицирали само няколко жизнеспособни молекулярни мишени в гъбичните клетки и те често са една и съща мишена, използвана както в противогъбичните лекарства, така и в фунгицидите.
В случая с новото лекарство olorofim, това е фунгицид, наречен ipflufenoquin — използван върху овощни и ядкови дървета и в лозя. Агенцията за опазване на околната среда, която преглежда и одобрява пестицидите независимо от FDA, изчисти ipflufenoquin като фунгицид преди почти две години.
Откакто FDA поиска повече данни за олорофим от британския производител на лекарства F2G, Inc., новият противогъбичен препарат е във фаза 3 на клинични изпитвания. Проучванията досега показват, че лекарството е ефективно срещу гъбичките, причиняващи треска от долината, както и рядко появяваща се гъбична инфекция, наречена ломентоспориоза, която е свързана с трансплантация на органи.
„Olorofim е може би най-обещаващото противогъбично средство“, каза Далас Смит, епидемиолог от отдела за микотични заболявания на CDC, отбелязвайки, че лекарството е показало ефективност срещу „почти всеки един гъбична инфекция."
И двете лечения имат една и съща цел: ензим, наречен дихидрооротат дехидрогеназа.
Според Van Rhijn има други противогъбични лекарства в процес на подготовка, които следват същата траектория като olorofim. Той се притеснява, че нов противогъбичен препарат, наречен fosmanogepix, който все още не е одобрен от FDA, може да бъде застрашен от пестицид, наречен аминопирифен - ефективен срещу вид гъбички, които нахлуват в меки плодове като ягоди - който действа върху същата цел.
Коуен се съгласи.
„Същата история се разиграва отново“, каза тя.
Може сътрудничество между агенциите освен противогъбични лекарства?
Конкуренцията с фунгицидите не е единственият проблем, който води до резистентност към противогъбични лекарства. Лоши диагностични тестове, слабо наблюдение на инфекциите и злоупотреба с лекарства - гъбичните инфекции често се диагностицират погрешно - всичко това също играе роля, но по-координираният надзор на новите лекарства и пестициди и техните цели ще изиграе значителна роля за запазване на ефективността на противогъбичните средства движа се напред. Това означава, че регулаторните агенции като FDA и EPA ще трябва да работят заедно, когато одобряват нови лекарства и фунгициди.
„Трябва да балансираме глобалното снабдяване с храна с човешки противогъбични средства и се нуждаем от повече сътрудничество за това“, каза Смит.
С внимателно планиране , ще има място както за olorofim, така и за ipflufenoquin, както и за други противогъбични средства и фунгициди със същите цели, каза той. „Ние знаем, че не всички инфекции ще бъдат по своята същност резистентни към по-старите противогъбични лекарства.“
През септември EPA обяви, че работи с Министерството на здравеопазването и човешките услуги и Министерството на земеделието върху потенциална рамка, която би защитила по-добре противогъбичните средства. Агенцията очаква да финализира рамката до края на тази година, каза Ремингтън Белфорд, прессекретарят на EPA, пред NBC News в изявление по имейл.
Когато бъде финализирана, рамката ще предостави насоки за сътрудничество между агенциите, които се занимават с човешкото здраве и EPA, която одобрява пестицидите, и как пестицидите могат да бъдат оценени за потенциални заплахи за антимикробна резистентност те могат да позират.
Коуен каза, че дори и без такава рамка, потенциално животоспасяващи противогъбични средства не трябва да бъдат изоставени поради рисковете, които новите фунгициди представляват за ефикасността на противогъбичните средства.
„Все още отчаяно се нуждаем от този нов клас противогъбични средства. Олорофим има голям потенциал за лечение на гъбични инфекции, за които в момента нямаме лечения“, каза тя.
Кейтлин Съливан
